Medicin

Kirale molekyler anvendes i stor stil som aktivstoffer i medicin, og de anvendes ofte i racemiske blandinger, hvor et aktivestof findes i lige dele med sit spejlbillede – et spejlbilledemolekyle, som blot er et kemisk biprodukt fra den kemiske fremstilling af  aktivstoffet.   Syge mennesker, der får denne type medicin, får derved medicin, der nok kan afhjælpe nogle symptomer, men som samtidig indholder lige så meget biologisk aktivt kemisk affald fra fremstilling af medicinen.

Det kemiske affald i medicinen har normalt andre virkninger i kroppen end det ønskede aktivstof – virkninger som patienten kan opfatte som bivirkninger, det kan evt. konkurrere med det ønskede aktivstof og dermed reducere aktivstofffets virkning, det nedbrydes normalt på andre måder og evt. langsommere end det stof man ønskede at tage, og ikke mindst, så indtager man nu ikke 1 men 2 stoffer, der kan påvirke, hvordan andre typer medicin virker og nedbrydes.

Cirka 3 mio. danskere over 15 år har en såkaldt kronisk eller langvarig sygdom (65,6% af 4.555.439 personer) som de dagligt tager en eller flere typer medicin for (Hvidberg et al. 2020).  De ca. 900.000 danskere som årligt tager 5 eller flere slags receptpligtig medicin (omregnet fra Kornholdt og Christensen (2020)), har – ud over deres kroniske sygdom – et par andre udfordringer som er

  • at bivirkninger  af medicinen ofte er et problem, og
  • at uheldige samspil mellem forskellige typer medicin ofte ses.

Mindst 30.000 danskere tager 15 eller flere typer receptpligtig medicin (Danmarks Apotekerforening 2014 b).  Polyfarmaci er også knyttet til en væsentlig øget dødsrisiko (Leelakanok et al 2017)

Ud over at man ved at bruge rene unikirale aktivstoffer kan reducere ovennævnte to væsentlige problemer har unikirale aktivstoffer ofte også en mere præcis virkning.

Men, unikirale aktivstoffer er også ofte dyrere end racemiske blandinger, og derfor har både det offentlige tilskudssystem og patienten selv en økonomisk interesse i, at vælge den billigste type medicin, og derfor er racemiske typer medicin nogle af de mest solgte, selv om unikirale versioner er markedsført.  Idet apotekerne ikke er opmærksomme på problemstillingen ved kiralitet, og samtidig er forpligtet til at erstatte dyr medicin med billigere typer medicin med samme indikation, har vi i Danmark sat et system op som systematisk tilgodeser racemiske aktivstoffer.

Denne side handler om brugen af kirale molekyler som aktivstoffer i medicin.

Udvikling af kiral medicin

En opgørelse fra 2004 (Caner et al 2004) viser at i perioden fra 1983-2002 var ca. 40% af alle aktivstoffer i medicin ikke chirale. I den samme periode ændredes fordelingen mellem racemiske blandinger og unichirale lægemidler fra 35 / 25 til 20 år senere hvor 5% var racemiske mens 55% var unichirale aktivstoffer.  I de seneste knap 20 år – frem til i dag – er udviklingen fortsat i samme retning, således at en fortsat større del af de nyregistrerede lægemidler indeholder unikirale aktivstoffer (Agranat & Marom 2020).

En gennemgang blandt 20 af de typer medicin som globalt set har den højeste omsætning viser at 18 ud 20 har et indhold af kirale aktivstoffer.

Nr. Produkt Virksomhed Omsætning i 2019 (mia US$) Kiralitet
1 Humira AbbVie 19,16 Ja Protein Link
2 Keytruda Merck & Co 11,08 Ja Protein Link
3 Revlimid Bristol-Myers Squibb 9,37 Ja racemisk aktivstof Link
4 Eliquis Bristol-Myers Squibb 7,92 Nej Link
5 Eylea Regeneron 7,54 Ja Protein Link
6 Avastin Roche 7,30 Ja Protein Link
7 Opdivo Bristol-Myers Squibb 7,20 Ja Protein Link
8 Rituxan Roche 6,69 Ja Protein Link
9 Stelara Johnson & Johnson 6,36 Ja Protein Link
10 Herceptin Roche 6,23 Ja Protein Link
11 Prevnar 13 Pfizer 5,84 Ja Vaccine – polysac. com. protein Link
12 Enbrel Amgen 5,22 Ja Protein Link
13 Ibrance Pfizer 4,96 Nej Link
14 Remicade Johnson & Johnson 4,38 Ja Protein Link
15 Genvoya Gilead Sciences 3,93 Ja 4 unikirale aktivstoffer Link
16 Imbruvica Johnson & Johnson 3,41 Ja Unikiralt aktivstof Link
17 Lyrica Pfizer 3,32 Ja Unikiralt aktivstof Link
18 Victoza Novo Nordisk 3,29 Ja Peptid/Protein Link
19 Neulasta Amgen 3,22 Ja Protein Link
20 Truvada Gilead Sciences 2,81 Ja 2 unikirale aktivstoffer Link

Som det fremgår er aktivstoffet i mange af nævnte lægemidler et protein og derfor unichirale.  Aminosyrers unikirale form er afgørende for at proteinet folder sig korrekt for at opnå deres rette fysiologiske funktion.

For brugere af medicinen er det et spørgsmål om de nye unikirale lægemidler er pengene værd?  Betyder det egentlig noget for kroppen eller for vor sundhed, om vi i kortere eller længere tid belastes af kemisk affald, som vi får ind sammen med medicinen ?

Et kiralt aktivstof og det spejlbillede dvs et par enantiomere molekyler er biologisk set så forskellige, at de ofte vil have forskellig:

  • optagelse fra tarmen, transport og fordeling i blod og celler
  • virkning i kroppen (stofskifteprocesser)
  • nedbrydning i leveren
  • udskillelse fra kroppen

På grund af alle disse forskelle forårsager aktivstoffer i racemiske blandinger forskellige (risici for) bivirkninger og kan give flere uheldige samspil med anden medicin som man tager.  Se evt. Patel & Hutt (2004), Gal (2007) og Smith (2009) i referencelisten for en grundig gennemgang af disse ret komplicerede forhold.

Der er derfor meget der taler for, at myndighederne ved godkendelse af medicin, burde behandle racemiske blandinger af et aktivstof som en blanding af 2 (eller flere) forskellige aktivstoffer.

Denne holdning indtog Lægemiddel Agenturet i USA allerede i 1992, hvor de udsendte et nyt dokument for deres politik for kirale aktivstoffer (FDA 1992).  I USA har man siden da stillet krav om, at producenter af lægemidler skal udarbejde dokumentation for hver kiral form, der findes i et lægemiddel.  Da det er ekstremt dyrt at opfylde dokumentationskravet, har det medført et stærkt økonomisk pres for at få lægemiddelindustrien til at udvikle og sælge uni-kirale lægemidler.  Tilsvarende udvikling har man set i Canada (Health Canada 2000).

På grund af den genetiske variation, som findes blandt mennesker – og ikke mindst variation blandt leverens nedbrydnings-enzymer giver forskellene mellem aktivstoffet og dets spejlbillede et uforudsigeligt og uoverskueligt billede af racemiske aktivstoffers virkninger, bivirkninger og negative samspil med andre typer medicin som patienten tager (Chhabra et al. 2013).  Dette kan som udgangspunkt nok tale for at vælge unikirale lægemidler til en krop som i forvejen er syg.

Nedenfor findes en oversigt over nogle af de vigtigste lægemidler med kirale aktivstoffer på det danske marked. Dernæst følger eksempler på nogle af de mest solgte typer medicin i Danmark som både findes i racemisk og uni-kiral form.

De mest solgte kirale aktivstoffer i Danmark.

I 2019 blev der solgt ca. 3,2 mia. dagsdoser receptpligtig medicin i Danmark.  Heraf udgjorde de 10 mest anvendte ca. 1,2 mia. dagsdoser, hvilket svarer til ca. 37% af det totale salg (Danmarks Apotekerforening 2020).

Oversigten over de 24 mest solgte aktivstoffer i lægemidler i Danmark viser at 550 mio. dagsdoser ud af de solgte 1.792 mio. dagsdoser er racemiske blandinger (ca. 30%).

Nedenstående tabel viser de 24 mest solgte receptpligtige lægemidler i Danmark, hvoraf det fremgår at 17 af disse er kiale.  7 aktivstoffer sælges i deres uni-kirale form mens 10 sælges i racemiske blandinger.

De 24 mest solgte typer receptpligtig medicin i Danmark i 2019

Ovenstående tal er på baggrund af Sundhedsdatastyrelsen 2020.  Ovenstående medtager ikke en type P-Piller på 77 mio DDD.

Tabellen viser aktivstof for de 24 mest anvendte lægemidler, deres anvendelse, et eksempel på et handelsnavn og forbrug i definerede dagsdoser (DDD) i 2019 (Sundhedsdatastyrelsen 2020).  Endvidere er det angivet om aktivstoffet er kiralt, om aktivstoffet er solgt i rasemøs form (markeret med rødt) og hvis dette er tilfældet evt. et navn på et tilsvarende unichiralt aktivstof.  Tabellens information om kirale forhold er baseret på pubchem.com, drugbank.com og chemspider.com.

Danmarks apotekerforening (2014) opgør ligeledes de 20 vigtigste håndkøbslægemidler. Nedenstående tabel viser hvorledes fordelingen i denne gruppe er mellem ikke kirale, racemiske og unikirale aktivstoffer.

20 mest solgte typer håndkøbsmedicin DK 2013Tabellen viser listen over de 20 mest solgte aktivstoffer / lægemiddelgrupper i håndkøbsmedicin i Danmark i 2013 målt i omsætning (Danmarks Apotkerforeningen 2014).  Oplysninger om kirale forhold er baseret på  pubchem.com, drugbank.com og chemspider.com.

Som det fremgår af tabellen er der 6 aktivstoffer i håndkøbsmedicinens top 20 der er kirale, hvilket svarer til 30% af omsætningen målt i kr i 2013.  Af disse sælges de 4 i racemiske blandinger svarende til 20% af af de mest solgte typer håndkøbsmedicin på det danske marked.  Der sælges imidlertid så meget nikotin at disse 4 racemiske blandinger af kirale aktivstoffer udgjorde over 62% af det samlede marked for håndkøbsmedicin i Danmark i 2013.  De solgte antal dagsdoser for de 20 håndkøbsmidler er desværre ikke umiddelbart tilgængelig for sammenligning.  Nedenfor tal for salget af de kirale stoffer baseret på data fra www.medstat.dk.

Nikotin: Der blev solgt 18,7 mio dagsdoser nikotin i plastre, tyggegumme og til inhalering i 2013 (medstat.dk 2015).  Der findes ingen unichirale S-nikotin produkter til rygeafvænning på det danske marked, mens der findes en del på det amerikanske marked.

Nikotin producers naturligt i tobaksplanten rødder og planten transporterer derefter nikotinen op i blandene hvor S-nikotin udgør ca 99,5% mens kun 0,5% er R-nikotin (Cai et al. 2013 og Clayton et al 2010).  Det er S-Nikotin som har den stærkeste “tobaks virkning” og i tobaksrøg udgør S-Nikotin ca. 97,5%.

Ibuprofen/Dexibuprofen: Der blev solgt 15,6 mio dagsdoser Ibuprofen i Danmark i 2013 fordelt på 26 produkter doseringer og pakningsstørrelser.  Til sammenligning blev der solgt 1,2 mio dagsdoser af det ene Dexibuprofen produkt “Seractiv” der fandtes på markedet i 5 forskellige doseringer og pakninger (medstat.dk 2015).

Cetirizin/Levocetirizin: Der blev solgt 28,5 mio dagsdoser Cetirizin i Danmark i 2013 fordelt på 28 produkter, doseringer og pakninger. Der blev tilsvarende solgt 1,5 mio Levocetirizin fordelt på 17 produkter, doseringer mv (medstat.dk 2015).

Eksempler på kirale aktivstoffer i medicin

Nedenstående eksempler giver et indtryk af de mange forskellige ting der bringes i spil med racemiske lægemidler.

Citalopram og Escitalopram

Citalopram er kendt som aktivstof i selektive serotonin reuptake hæmmere – såkaldte “lykkepiller”.  Citalopram sælges som enMedicin.Citalopram.kiral blanding af de to enantiomerer R og S Citalopram.  Det er S-Citalopram der har den største ønskede virkning og denne sælges som Escitalopram.

Ibuprofen / Dexibuprofen

Ibuprofen er en rasemøs blanding af +S Ibuprofen og -R Ibuprofen, hvor den aktive isomer er S Ibuprofen.Medicin.Ibuprofen.kiral  Efter optagelse i kroppen omsættes 30%-60% af R-Ibuprofen til S-enantiomeren.  Ibuprofen har en plasma halveringstid på ca. 2 timer, men udskilles med forskellig hastighed hvilket formodentlig skyldes at S-enantiomeren udskilles med en anden hastighed end (den resterende 40%-70% af) R-enantiomeren.

Dexibuprofen indholder kun aktivestoffet S-Ibuprofen.  Der er gennemført større og mindre forsøg med Dexibuprofen.  Forsøgene har vist at 50% af dosis (1.200 mg) giver samme smertestillende effekt som den tilsvarende fulde dosis Ibuprofen (2.500 mg).

Da der er voksende dokumentation for at at langtidsbrug af høj dosis Ibuprofen kan give hjerte-kar problemer kan det absolut være interessant at halvere dosis.  Der gives generelt tilskud til Dexibuprofen.

Omeprazol / Esomeprazol

Omeprazol sælges i en rasemøs blanding af R og S enantiomerer.  Det er S-Omeprazol som er aktivstoffet.  OmeprazolMedicin.Omeprazol.kiral er et lægemiddel der anvendes til at mindske mavesækkens produktion af saltsyre.  Kiraliteten opstår på grund af et usædvanligt kiralt svovl midt i molekylet.  Der sker en næsten fuldstændig konvertering af R-Omeprazol til den anden enantimoer i leverens CYP2C19-enzym.  Dog således at 2-20% af forskellige befolkningsgrupper har en genetisk variation af dette enzym, som ikke kan konvertere R-enantiomeren.

Det tilsvarende unikirale aktivstof kaldes Esomeprazol, som i februar 2014 fik generelt medicintilskud.

Warfarin

Warfarin er en racemisk blanding af aktivstoMedicin.Warfarin.kiralf.  Det er S-Warfarin der er det primære aktivstof.  Warfarin anvendes som antikoagulant – altså mod blodpropper, og det virker ved at aktivstoffet blokere for K-vitamins aktivitet (Lægemiddelstyrelsen 2002, afsnit 5.1), som er vigtig for at kroppen kan danne flere forskellige stoffer der bidrager til at blodet kan koagulere.

S-Warfarin er 3,4 gange (2,7-3,8 gange ifølge Choonara 1986) mere virksom vedrørende blokeringen af K-vitamin end R-Warfarin.  De to enantiomerer nedbrydes imidlertid af forskellig Cytochrom P450 enzymer (CYP) i leveren og har forskellig udskillelsestid.  S-Warfarin nedbrydes primært af CYP2C9, og har en halveringstid på 21-43 timer, mens R-Warfarin nedbrydes af CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4 og har en halveringstid på 37-89 timer . (Lægemiddelstyrelsen 2002, afsnit 5,2 og Maddison J. et al 2013).

Så selv om S-warfarin er mere effektiv så betyder dens hurtigere udskillelse at R-Warfarin alligevel er af betydning for den samlede effekt.  Samtidig har mennesker betydelige genetiske forskelle i deres CYP enzymer, således at det ikke er muligt at fastsætte den nødvendige mængde af Warfarin for en ny patient.  Faktisk varierer den nødvendige dosis af Warfarin med en faktor 10 for at opnå samme reduktion af K-vitamin aktiviteten.

Da de to former af Warfarin nedbrydes af forskellige CYP enzymer i leveren kan de også have forskellig effekt på andre typer medicin som en patient tager.  Det kan f.eks. skyldes at leverens CYP enzymer har begrænset kapacitet.  Når et CYP-enzyms kapacitet delvist er optaget af at udskille et andet stof kan den ikke bruge den samme kapacitet til at udskille Warfarin.  To forskellige typer medicin der nedbrydes af samme CYP-enzym kan derfor “konkurrere” om at blive udskilt.  Resultatet er, at de begge vil blive udskilt langsommere (Choonara 1986).  Det er almindeligt at dette forekommer, men fordi Warfarin doseres i racemisk form kan problemet blive dobbelt så stort, da det jo så belaster flere CYP enzymer.  Når nedbrydningen af Warfarin hæmmes bliver koncentrationen i blodet højere og det kan i visse tilfælde føre til at patienten oplever en overdosering med deraf følgende blødninger af forskellig alvorlighed.

Sådan en hæmning af Warfrain ser man f.eks. ved det almindeligt brugte antibiotika erythromycin (makrolid).  Endnu stærkere effekt ser man ved det smalspektrede antibiotika metronidazol, som blandt andet er kendt under navnet flagyl, der delvist blokerer nedbrydningen af S-Warfarin og derved forøger Warfarins blodfortyndende effekt med omkring 30% (Rice et al. 2003).

Tilsvarende har det kolesterolsænkende middel Simvastatin en hæmmende effekt på udskillelsen af Warfarin på ca. 20% (Scones et al. 2006), således at Warfarins blodfortyndende virkning også forøges ved denne kombination.

Det skal også nævnes at visse lægemidler som f.eks. antibiotikaet Rifimparsin øger aktiviteten af visse CYP enzymer – for Rifimparsin er det CYP2C9 enzymet som stimuleres til at øge sin aktivitet.  I forhold til Warfarin betyder det konkret, at når en patient får dette antibiotika, så fordobles CYP2C9 enzymet sin nedbrydning af S-Warfrain (se f.eks. Martins 2012) og patienten får derfor for lav aktivitet af Warfarin.  Patienter som tager Warfarin får derfor problemer med korrekt doseringen af Warfarin, både ved begyndelsen og afslutningen af en Rifimparsin behandling.

Warfarin findes kun i racemiske blandinger.  Et uni-kiralt alternativ findes på det danske marked i form af Xarelto (aktivstof: S-rivaroxaban).  Der findes også 2 ikke kirale lægemidler Pradaxa (sktivstof: dabigatran) og Eliquis (aktivstof: apixaban).  Alternativerne har yderligere den fordel at de ikke er så vanskelige at finde rette dosering for.

Konklusion

2 af de væsentligste hensyn ved brug af medicin taler generelt for at bruge uni-chirale lægemidler, når de findes, i stedet for at anvende billige racemiske blandinger, som kan medføre ekstra bivirkninger og påvirke hvordan anden medicin fungerer.

For de knap 910.000 dansker, som dagligt tager 5 eller flere typer receptpligtig medicin, er det særlig vigtigt at undgå bivirkninger og samspil mellem medicin.

De danske og europæiske myndigheder har gennem USAs gode eksempel en model for hvordan problemet med kirale lægemidler solgt i racemiske blandinger og dermed problemet med kemisk affald i medicin kan håndteres på en ubureaukratisk måde.

Note:

De ca. 910.000 danskere der bruger 5 eller flere slags receptpligtig medicin skal sammenholdes med at ca. 66% af alle danskere over 16 år har en eller flere kroniske sygdomme (2,989 mio.) og at 66% af alle dansker over 65 år tager 6 eller flere slags receptpligtig medicin (Kornholt og Christensen 2020 og Hvidberg et al 2020).  Hertil kommer danskernes forbrug af håndkøbsmedicin, som mange af disse patienter også anvender.

Referencer

– og til videre læsning:

Referencer til nævnte aktivstoffer:

Medicins sammensætnig kan generelt undersøges her: https://go.drugbank.com 

Aktivstoffers kirale struktur kan undersøges her: http://chemspider.com 

Tilgængelighed af lægemiddel i Danmark er chekket her: https://pro.medicin.dk/

Denne side er skrevet af og vedligeholdes af Klaus Sall, Sall&Sall Rådgivning, Brabrand.

4 thoughts on “Medicin

  1. I bruger ordet “racemøs”. En søgning på nettet (google) angiver jer som de eneste brugere af dette ord.
    Hvad betyder det præcist, og hvorfor er i de eneste der kender det?

    1. Den præscise betydning af det engelske ord “racemic” er en ligelig blanding 1:1 af et enantiomoert par, for eksempel 50% (L) mælkesyre og 50% (D) mælkesyre.
      Jeg skal se om jeg kan finde en reference til at oversætte det engelske “racemic” til det danske “racemøs”.
      Mange hilsner
      Klaus

      1. Hvad er der i vejen med den gamle betegnelse racemisk? Det svarer vel til det engelske racemic?

        1. Korrekt, jeg kan ikke finde den reference jeg er gået ud fra, så jeg retter teksten til med racemisk.
          Mange hilsner
          Klaus

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *