Omkring 30% af de pesticider der anvendes i verden er kirale molekyler, mens det i Danmark var ca. 8% (Miljøstyrelsen 2013).  Miljøstyrelsens statistik vedr. bekæmpelsesmidler viser imidlertid at ca. 50% af pesticidernes miljøbelastning skyldes de få % kirale aktivstoffer.

Langt størstedelen af de kirale pesticider blev anvendt i en blanding, hvor det aktive stof er blandet med sin ikke aktive enantimoer (eller flere).  Den slags blandinger kaldes racemiske blandinger.  I racemiske blandinger er det imidlertid kun ét (eller få) af molekylets former, der har den ønskede pesticidvirkning, den anden form (eller andre former) af molekylet følger blot med som en slags kemisk affald fra produktionen af det ønskede aktivstof.

Det betyder desværre ikke, at det stof – der ikke har den ønskede giftvirkning – ikke er giftigt.  Det er blot giftigt på andre måder og ofte over for andre organismer end det aktivstof, som man egentlig ønskede at producere og anvende.

Når kirale pesticider godkendes i EU er det ofte med aktivstoffet i en racemisk blanding. Pesticidresten som er tilbage i miljøet, på frugten, i  grønsagerne eller kornet findes imidlertid ikke i en ligelig blanding af de forskellige kirale former, men består naturligvis fortrinsvis af de kirale former af sprøjtegiften, der er sværest for miljøet eller planten at nedbryde.  Pesticidresten har derfor en anden giftighed end den blanding der oprindelig blev godkendt.

Denne side handler om problemerne ved kirale pesticider og mulige løsninger på samme.

Godkendelse af Kirale pesticider

En stor del af pesticiders kirale aktivstoffer er i EU godkendt og sælges som racemiske blandinger, hvor det der godkendes som det aktive stof f.eks. består af 2 stoffer, som er spejlbilleder af hinanden (enantiomere par) hvor aktivstoffet X så udgør 50% og dets spejlbillede Y udgør de resterende 50%.  Det er f.eks. tilfældet for aktivstoffet Tebuconazol, der anvendes i visse sprøjtegifte mod svampeangreb.  I de undersøgelser som kemi-firmaerne skal fremlægge for myndighederne som grundlag for en godkendelse, skelnes der ofte ikke mellem giftighed og nedbrydning af det ene stof X og af det andet stof Y.  Da “aktiv stoffet” godkendes som en blanding, er det også analyseret og testet i laboratoriet for giftighed og nedbrydning, som en blanding.  De to stoffer X og Ys forskellige giftighed og nedbrydningshastighed “fortyndes” af det andet stof.

De test der måler giftighed og nedbrydningshastighed angives ofte som de mængder, der medfører at 50% af visse dyr dør LD50 – dette betegnes som stoffets akutte toksitetet – dyrene kan f.eks være vandlopper eller mus.  Andre mål er de mængder, der giver toksiske symptomer hos 50% af forsøgsdyrene TD50, eller 80% af dyrene TD80, disse skader kaldes kroniske og vedrører ofte skader på tarme, nyrene eller lever.  Tilsvarende angives aktivstoffets nedbrydning, som den tid det tager at nedbryde 50% af stoffet DT50 (se evt. FAO reference nedenfor).

Et aktivstofs samlede toksicitet består ud over akut og kronisk toksicitet f.eks. af stoffets evne til at give kræft, nedsat fertilitet, mutationer hos afkom, celledød hos fostre, og hormonforstyrrende effekter.  Alene de hormonforstyrrende effekter kan i sig selv være et bredt felt som f.eks. viser sig som køns-forstyrrelser hos padder og fisk.  Aktivstoffer testes generelt kun i meget begrænset form for alle disse former af toksiske effekter.

Den europæiske myndighed der varetager risikovurdering af pesticider som grundlag for EU-Kommissionens efterfølgende anbefaling til EU-godkendelse er det Europæiske Fødevare Sikkeheds Agentur (EFSA), som i 2019 udgav deres retningslinjer for hvorledes kirale pesticider skal dokumenteres, når producenten ønsker et aktivstof godkendt i en racemisk blanding (EFSA 2019). EFSAs retningslinjer har stort set lige så travlt med at anvise hvordan producenterne kan undgå at dokumentere forskelle mellem to eller flere enantiomere stoffer, som at beskrive, hvilke krav der faktisk er til dokumentation.

EFSAs retningslinje for kirale pesticider bliver langsomt indfaset, efterhånden som aktivstofferne skal gen-godkendes med 10 års mellemrum.

For Glufosinat som både har et kiralt C (kulstof) atom og et kiralt P (fosfor) atom nævnes de kirale forhold vedr. stoffet overhovedet ikke i den Europæiske Fødevare SikkerhedsAutoritets EFSAs risikovurdering af Glufosinat fra 2012, og heller ikke i de svenske myndigheders mere detaljerede gennemgang af glufosinat (2011) – som har dannet grundlag for EFSAs vurdering – er kiralitet nævnt.

Glufosinat har længe været forbudt i Danmark og udfaset i EU i 2018 på grund af andre toksiske forhold.  Se mere om glufosinat nedenfor.

Bemærk: Selv om glufosinat på visse måder ligner glyhosat som er kendt fra blandt andet Roundup, så har glufosinat en anden virkemekanisme, idet det blokerer for glutamin syntesen og ikke for de aromatiske aminosyrer, herudover er glyphosat ikke kiralt.

Tau-fluvalinat

Det er de danske myndigheder, der har været ansvarlig for den risikovurderingen af Tau-fluvalinat, som har dannet grundlag for den Europæiske Fødevare SikkerhedsAutorietet EFSA godkendelse af insektgiften i EU.  Tau-fluvalinat er et molekyle med 2 kirale centre, hvoraf det ene er fast D, således at der kun produceres et  enantiomert par – en R og en S form – i alt 2 kirale former (Tau-fluvalinate is the ISO common name for (RS)-α-cyano-3-phenoxybenzyl N-(2-chloro-α,α,α-trifluoro-p-tolyl)-D-valinate (IUPAC))

Figuren viser Tau-fluvalinat med den sorte spidse trekant der viser D-valinat  og den røde stjerne viser det kirale kulstofatom, der skaber RS-enantiomer-parret.

Som nedenstående citat fra EFSAs konklusion vedr. Tau-fluvalinat indikerer, så er der store mangler i den dokumentation, som ligger til grund for godkendelsen af Tau-fluvalinat – både helt generelt og i forhold til dets indhold af 2 kirale former:

It must be noted that tau-fluvalinate is a racemic mixture of enantiomers, but the possible preferential metabolism/degradation of each enantiomer in animals and the environment was not investigated in the studies submitted in the dossier and was therefore not considered during the peer review.

Når Miljøstyrelsen vurderer at de 19 ton Tau-fluvalinat, der i 2013 blev anvendt i Danmark – og som blot udgjorde ca. 0,5% af den samlede mængde pesticider – alligevel medførte 4% af den samlede miljø belastning fra sprøjtegifte, så er denne vurdering altså baseret på et forholdsvis tyndt grundlag, da man ikke ved noget om hvordan de to kirale former af molekylet nedbrydes hverken i dyr der optager det, eller i miljøet, eller i de giftrester, der muligvis findes i det dyrkede produkt – frugt, grønsager og korn, og som spises af dyr og mennesker.

Nedbrydning af Kirale Pesticider

Fordi pesticider primært nedbrydes af levende organismer, som jo selv er kirale skabninger – sker optagelse og nedbrydningen af det aktive stof X med en anden hastighed end optagelse og nedbrydningen af dets spejlbillede Y – i jorden – af jordens levende organismer – og i de planter og dyr som er blevet ramt af giften.  Det skyldes at organismernes overflader ofte er kirale, at cellerne i deres indre er kirale og at enzymer til nedbrydning også er kirale, og derfor normalt er mere egnet til at nedbryde det ene end det andet stof – eller måske rettere nedbrydes af forskellige enzymer – og at de derfor ved nedbrydning danner forskellige nedbrydningsprodukter, som igen har forskellig giftighed.

I nedenstående figur er vist et skematisk eksempel på hvorledes det kan dokumenteres at et aktivstof, der består af et enantiomert par X og Y er 50% nedbrudt (tidspunkt DT50), som imidlertid ikke er retvisende for stoffets samlede nedbrydning i miljøet eller efter optagelse i planter eller dyr. (Hvis figuren er utydelig så højereklik på den – og vælg åben i nyt faneblad, så kommer den frem i tydelig form).

Figuren viser et eksempel hvor vi har 100 gram af af en racemisk blanding af et aktivstoffet X og dets enantimere form Y, hvoraf 50 g er stoffet X (gul) og 50 g er stoffet Y (rød), som til en ebgyndelse findes i lige store mængder.  Det ses at stoffet X nedbrydes hurtigere end stoffet Y, således at ved DT50 er der kun 13 gram tilbage af stoffet X mens der er 37 g tilbage af stoffet Y.  Lidt senere i processen er stoffet X helt nedbrudt mens der fortsat er mere end halvdelen tilbage af stoffet Y – som langsomt nedbrydes. Figuren er meget forsimplet, idet nedbrydning ikke forløber lineært.

Man kunne måske tro, at figuren overdriver forskellen i nedbrydningshastighed mellem to enantiomere former.  I enkelte tilfælde vil de to enantimoere former faktisk have mere ens nedbrydningshastighed end figuren viser, således at problemet ikke er så stort.  I andre tilfælde er nedbrydningshastigheden imidlertid langt større.  For et stof som Metalaxyl er halveringstiden under anarobe forhold for S-enantiomeren 2,1 dag mens den er 8,4 dage for R-enantiomeren, hvilket er en faktor 4 – og altså en lidt større forskel end figuren viser.

EFSA vurderede i 2014 det tilladte restindhold af pesticid aktivstoffet Imazapyr i blandt andet gensplejsede soja, raps, sennep og solsikker, uden at nævne de forhold der er relevante for et kiralt pesticid.  Hos Imazapyr har R enantiomeren en op til 8 gange større evne til at slå ukrudt ihjel og det er også dette aktivstof der hurtigst nedbrydes.   S enantiomeren er således blot kemisk affald, som bidrager til at afgrøden er belastet af et højere niveau af pesticidrester.

For stofffet Glufosinat er forskellen på nedbrydningshastighed mellem L og D formen imidlertid uendelig stor.  L-Glufosinat er det aktive stof, og har en forholdsvis kort halveringstid, mens D-Glufosinat er “kemisk affald” og  ifølge flere videnskabelige undersøgelser nedbrydes dette stof slet ikke – hverken af bakterier eller i planter.

Glufosinat er en af  verdens mest anvendte ukrudtsgifte.  Uden for EU er det særligt anvendt til en del GMO-afgrøder, som majs og raps, der i stor stil anvendes til dyrefoder og føde.  Glufosinat er forbudt at anvende i Danmark og i EU, men vi importerer GMO-foder i stor stil.

Oprensning: For flertallet af kirale molekyler findes der syntese-metoder eller oprensingsmetoder, således at man kan producere rene uni-kirale (enantiopure) pesticider, som altså ikke indholder de kirale molekyler, der ikke har den ønskede giftvirkning.  Uni-kirale sprøjtegifte er imidlertid lidt dyrere at producere og deres position på markedet ville derfor blive fremmet betydeligt, hvis myndighederne stillede krav om, at kun uni-kirale pesticider måtte sælges.  Alternativt kunne myndighederne i EU gøre, som man gør i USA – stille krav om at virkning, nedbrydning og toksicitet af hver kiral form i en blanding skal dokumenteres.  Da denne dokumentation er forholdsvis dyr at udarbejde, vil sådan et krav også bremse anvendelsen af aktivstoffer, der er blandet med sin enantiomer, og som belaster miljøet helt unødvendigt med giftigt kemisk affald.

Det interessante er, at den kemiske industri allerede har udviklet disse unikirale aktivstoffer, de markedsføres blot sjældent i EU, fordi de skal konkurrere med billigere blandings aktivstoffer.  Perspektivet ved at fremme unikirale aktivstoffer ville være, at man på få år kunne fjerne ca. 50% af de kirale pesticiders miljøpåvirkning, hvilket kunne svare til ca. 25% af samtlige pesticiders miljøpåvirkninger i Danmark.

Oversigt over danske Kirale pesticider

En gennemgang af de 208 aktivstoffer der blev anvendt som sprøjtegift i Danmark i 2013 viser at 24 aktivstoffer var kirale, svarende til 11,5%.  Miljøstyrelsen angiver det samlede forbrug af aktivstoffer til 4.183 tons, og en sammentælling af forbruget af de kirale pesticider viser, at der blev brugt ca. 335 ton svarende til lidt over 8% af det samlede forbrug af aktivstofffer til sprøjtegift i Danmark i 2013.

Miljøstyrelsen har i “Bekæmpelsesmiddelstatistik 2013” også publiceret listen over de 10 mest miljøbelastende pesticider.    På denne liste er følgende pesticider kirale: Cypermethrin (23% af den samlede miljøbealstning), Alpha-cypermethrin (8%), Epoxiconazol (8%) og Tau-fluvalinat (4%).  (Hvis figuren er utydelig så klik på den – så kommer den frem i tydelig form).  Kirale pesticider er altså flot repræsenterede blandt de mest miljøskadelige sprøjtegifte med 4 aktivstoffer i top 10, med placeringer som nr. 1, 3, 4 og 8.

Selvom kirale pesticider kun udgør 8% af den samlede mængde sprøjtegift udgør blot de 4 mest miljøskadelige kirale sprøjtegifte som med et samlet forbrug i 2013 på 94 ton svarende til 2,3% af det samlede forbrug altså 43% af den samlede miljøbelastning fra sprøjtegift i Danmark.

I nedenstående skema er de kirale pesticider som anvendes i Danmark nævnt med blandt andet antal af kirale centre og forbrug i 2011 og 2013.  (Hvis figuren er utydelig så klik på den – så kommer den frem i tydelig form).

Der skal et nærmere studie af de kirale pesticider til for præcist at vurdere hvor stor en reduktion i miljøpåvirkning, der vil kunne opnås ved et krav til aktivstoffers godkendelse.  Indtil sådan en analyse gennemføres er ca. 25% reduktion i miljøbelastningen det bedste bud.

Flere aktivstoffer markedsføres i Danmark både i racemiske blandinger og i delvist oprensede blandinger og i unikirale former.  Ved disse stoffer kan myndighederne umiddelbart justere afgifterne således at de helt eller delvist oprensede stoffer favoriseres af markedskræfterne.

Referencer

– ud over links i teksten ovenfor – og til videre læsning:

Pesticiddatabaser mv.:

• EFSA (2019) ‘Guidance of EFSA on risk assessments for active substances of plant protection products that have stereoisomers as components or impurities and for transformation products of active substances that may have stereoisomers’, EFSA Journal, 17(8), p. e05804. Available at: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.5804.
• EUs pesticid database
•  IUPAC Pesticides Properties DataBase
• Pesticidstatistikken for Danmark 2013 (PDF)
• Pesticidstatistikken for Danmark 2015 (PDF) (januar 2017)

Data fra Miljøstyrelsens pesticidstatistik 2015, som udkom 27 januar 2017, er endnu ikke indarbejdet i ovenstående.

Videnskabelige artikler om kirale pesticider:

• Garrison, A. (2011) ‘An Introduction to Pesticide Chirality and the Consequences of Stereoselectivity’, in ACS Symposium Series, pp. 1–7. Available at: https://doi.org/10.1021/bk-2011-1085.ch001.
• Hegeman, W. and Laane (2002) ‘Enantiomeric enrichment of chiral pesticides in the environment’, Reviews of Environmental Contamination and Toxicology, 173, pp. 85–116. Available at LINK.
• Liu, W. and Tang, M. (2011) ‘Enantioselective Activity and Toxicity of Chiral Herbicides’, in “Herbicides – Mechanisms and Mode of Action . Available at: https://doi.org/10.5772/33179.
• Maia, A.S. et al. (2017) ‘Chiral Analysis of Pesticides and Drugs of Environmental Concern: Biodegradation and Enantiomeric Fraction’, Symmetry, 9(9), p. 196. Available at: https://doi.org/10.3390/sym9090196.
• Ulrich et al (2012) Chiral pesticides: identification, description, and environmental implications.  Manuskript til download her som PDF. Forfatterne er ansat i EPA, USA.

Teori og nomenklatur:

• FAO – Parameters of pesticides that influence processes in the soil

Spørgsmål og ris og ros kan sendes nederst på forsiden.

Denne side er skrevet af og vedligeholdes af Klaus Sall, Sall&Sall Rådgivning, Brabrand. CVR: 36119756. Tlf.: 20722 6220.